Klucze, zamki i ewolucja

Klucze, zamki i ewolucja

Odporność to jedno z najbardziej zdumiewających zjawisk w naszym organizmie. Jeśli jest coś bardziej niezwykłego, to chyba tylko działanie mózgu. Od dawna chciałem zrobić wpis o układzie immunologicznym, ale jedna przeszkoda sprawiała, że go odwlekałem. Immunologia to cała dziedzina badań, której poświęcić można liczne książki, trudno więc, by jedna notka mogła powiedzieć coś o niej sensownego. Chyba, że skupiając się na bardzo wąskim wycinku.

Dość długo myślałem jaki wycinek wybrać i chyba wreszcie wpadłem na rozwiązanie. Chciałbym opowiedzieć kilka rzeczy o tym jak nasze (i nie tylko nasze) komórki rozpoznają zagrożenia. W jaki sposób to ewoluowało i w jaki sposób nadal ewoluuje. Myślę, że to dobry punkt wyjścia, bo prawidłowe rozpoznanie zagrożenia, czy to w postaci bakterii, czy wirusów, czy czegoś innego, jest konieczne, by nasze ciała w ogóle mogły podjąć jakąkolwiek próbę obrony przed tym zagrożeniem.

Rozpoznanie wroga to pierwszy krok do jego pokonania.

Odporność wrodzona

Choć piszę o odporności, w rzeczywistości mamy tu do czynienia z całym mnóstwem wzajemnie się uzupełniających i współpracujących ze sobą mechanizmów. Jedne z nich nazywamy odpornością wrodzoną, gdyż są zapisane w naszych genach, które dziedziczymy po swoich rodzicach. Inne to odporność nabyta, gdyż korzysta z rzeczy, które są zapisane w genach, które wybrane komórki naszego układu odpornościowego tworzą sobie od nowa w trakcie rozwoju tegoż układu.

Tak, dobrze przeczytaliście. Nasze układy odpornościowe w trakcie swojego rozwoju przeprowadzają w budujących je komórkach akty genetycznej inżynierii, w wyniku której tworzą nowe geny (w procesie zwanym rekombinacją), nieobecne w innych naszych komórkach, służące walce z atakującymi nas patogenami. Co więcej, dokonują później selekcji różnych wariantów tych genów w procesie, który jest niczym innym jak ewolucją darwinowską na małą skalę, zachodzącą w obrębie komórek odpornościowych.

Teraz rozumiecie, czemu uważam odporność za co najmniej jedną z dwóch najbardziej ciekawych rzeczy, jakie dzieją się w naszych wnętrzach? Proces tworzenia nowych wariantów genów jest bardzo energochłonny. Można zastanawiać się, czemu w ogóle zachodzi. Stanie się to łatwiej zrozumiałe, jeśli przyjrzymy się, jak odporność działa u innych stworzeń, które nie używają takiego mechanizmu.

Jak rośliny rozpoznają wzorce molekularne

Tak właśnie jest u roślin. Rośliny rozpoznają zagrożenia za pomocą dwóch rodzajów specjalnych receptorów, czyli białek wyspecjalizowanych w rozpoznawaniu innych cząsteczek.

Część tych receptorów znajduje się na powierzchni komórek roślinnych, służą one rozpoznawaniu czegoś, co specjaliści nazywają wzorcami molekularnymi powiązanymi z patogenami. Inne receptory odpornościowe roślin, zwane białkami R, kryją się we wnętrzu ich komórek:

 
komórka-roslina.jpg
 

Odpowiedź nieswoista

Wzorce molekularne rozpoznawane przez receptory powierzchniowe są nieswoiste. Oznacza to, że te same wzorce występują u różnych patogenów. Typowym przykładem może być białko flagelina, z której zbudowane są wici różnych bakterii. Rośliny posiadają receptor FLS2, który siedząc na powierzchni komórek wyczekuje chwili, gdy połączy się z nim flagelina. Dopasowanie to ma charakter przestrzenny – trochę jak pomiędzy kluczem (flagelina) a zamkiem (FLS2). Gdy coś takiego nastąpi, to dla rośliny sygnał, że bakterie atakują jej tkanki. Nie może być mowy o pomyłce – flagelina nie występuje naturalnie w komórkach roślinnych, jest więc pewną oznaką, że właśnie następuje inwazja wrogich komórek bakteryjnych.

Rośliny są całkiem niezłe w walce z takimi patogenami. Choć nie mają wyspecjalizowanych komórek obronnych takich jak zwierzęta (czyli między innymi krwinek białych), to każda komórka roślina może włączyć reakcje odpornościowe, w trakcie których produkuje toksyczne związki zabijające patogeny.

FLS2 jest elementem odpowiedzi odpornościowej wrodzonej, gdyż jego budowa zakodowana jest w genach, które roślina posiada od początku swojego życia, odziedziczone po rodzicach. Jest także elementem odpowiedzi nieswoistej, gdyż jeden receptor może rozpoznawać atak bardzo wielu różnych bakterii – byleby miały one wici zbudowane z flageliny.

Odpowiedź swoista u roślin

Niestety (dla roślin), pewne organizmy nauczyły się blokować działanie receptorów powierzchniowych i aktywowanej przez nie odpowiedzi odpornościowej. Robią tak grzyby atakujące rośliny. Gdy taki grzyb przerasta tkanki roślin, uwalnia do ich wnętrza specjalne związki zwane efektorami, które nie robią nic innego, jak właśnie wyłączają roślinne reakcje odpornościowe.

Jednakże rośliny nie są wobec tego zupełnie bezbronne. W toku swojej ewolucji wykształciły nowy rodzaj receptorów odpornościowych, czyli wspomniane białka R. Właśnie dlatego znajdują się one wewnątrz komórek roślinnych, gdyż ich funkcją jest rozpoznawanie efektorów produkowanych i wstrzykiwanych przez patogeny do wnętrza roślinnych komórek.

Białka R, podobnie jak receptory rozpoznające wzorce molekularne, są przykładem odporności wrodzonej – każde białko R jest kodowane przez osobny gen, który roślina dziedziczy od swoich rodziców. W przeciwieństwie do receptorów rozpoznających wzorce molekularne, białka R inicjują odpowiedź swoistą – każde białko R może rozpoznać tylko jeden konkretny efektor konkretnego patogenu.

Ograniczenia odpowiedzi wrodzonej i zalety odpowiedzi nabytej

Rośliny dysponują wyłącznie odpowiedzią wrodzoną. Ich odpowiedź nieswoista pozwala im łatwo rozpoznawać całe masy potencjalnie niebezpiecznych organizmów – bakterii czy grzybów – za pomocą kilku receptorów dopasowanych do uniwersalnych wzorców molekularnych.

Ich odpowiedź swoista, inicjowana przez białka R, daje z kolei możliwość reagowania w sytuacji, gdy ich ciało zaatakują grzyby korzystające z wyspecjalizowanych efektorów.

Rośliny mają dziesiątki a nawet setki genów kodujących różne białka R, dzięki czemu mają szansę przetrwać w środowisku pełnym potencjalnych zagrożeń. Niestety, nawet takie zabezpieczenia są bezsilne jeśli dana roślina ma pecha i trafi na grzyba, który akurat produkuje efektor nierozpoznawany przez żadne z jej białek R (na przykład powstały w wyniku nowej mutacji w genomie patogenu). Wtedy nie ma niczego, co powstrzyma rozwój takiego pasożyta.

Tak jak u patogenów zachodzą mutacje, które pozwalają im tworzyć nowe efektory, tak samo u roślin może dochodzić do dziedziczonych mutacji, które zmieniają strukturę istniejących białek R. Takie mutacje zwykle są bezużyteczne, ale w krytycznej sytuacji to one pozwalają czasami rozpoznać nowe efektory.

W taki sposób rośliny uczą się walczyć z nowymi zagrożeniami – poprzez stopniową ewolucję, w której od czasu do czasu pojawiają się nowe, zmutowane wersje genów kodujących białka R. Jeśli okazują się one zdolne rozpoznawać nowe efektory wytwarzane przez patogeny – mogą zostać utrwalone.

Pod pewnymi względami jest to dość typowy dla ewolucji biologicznej wyścig zbrojeń: patogeny tworzą nowe receptory, zaś rośliny wytwarzają nowe białka R.

My, gdzie rozumiem przez to wszystkie kręgowce, poszliśmy o krok dalej. Mamy wrodzoną odporność nieswoistą, która zależy u nas od receptorów trochę podobnych do FLS2, czyli znajdujących się na powierzchni komórek receptorów rozpoznające uniwersalne wzorce molekularne patogenów. Jeden z takich receptorów potrafi na przykład rozpoznawać lipopolisacharyd – związek budujący ściany komórkowe wielu bakterii, naturalnie nie występujący w naszych własnych komórkach:

 
Wizualizacja struktury użyta dla celów edukacyjnych autorstwa David S. Goodsell/RCSB PDB. Źródło.

Wizualizacja struktury użyta dla celów edukacyjnych autorstwa David S. Goodsell/RCSB PDB. Źródło.

 

Oprócz tego posiadamy swoistą odporność nabytą. Jest ona nabyta, gdyż wykorzystuje receptory, które powstają dzięki genom, które komórki układu odpornościowego tworzą w trakcie swoich podziałów. Tak, dobrze zrozumieliście. Nie są to geny, które dziedziczymy od rodziców. Dzięki procesowi, który nosi nazwę rekombinacji genetycznej, komórki naszego układu odpornościowego rearanżują kilka gotowych bloków genetycznych (dziedziczonych po rodzicach) w unikalne kombinacje. Każda taka kombinacja, która jest ostateczną wersją genu odpornościowego, daje początek unikalnemu receptorowi. Szczegóły tego procesu opiszę za chwilę.

Jak wydajny to mechanizm? Dość powiedzieć, że mamy ponad sto milionów unikalnych receptorów odpornościowych, z których każdy swoiście rozpoznaje inne zagrożenie. To trochę lepiej, niż w przypadku kilkuset genów R u roślin, prawda?

gif-antyb.gif

Przeciwciała

Nasze komórki odpornościowe produkują kilka rodzajów tego typu swoistych receptorów odpornościowych. Najlepiej znanym, o którym zapewne słyszeliście, są przeciwciała.

Każde przeciwciało składa się z kilku łańcuchów białkowych: dwóch ciężkich i dwóch lekkich. Łącznie tworzą one cząsteczkę o kształcie litery Y (lub T, zależy od konfiguracji).

 
Wizualizacja struktury użyta dla celów edukacyjnych autorstwa David S. Goodsell/RCSB PDB. Źródło.

Wizualizacja struktury użyta dla celów edukacyjnych autorstwa David S. Goodsell/RCSB PDB. Źródło.

 

Końcówki dwóch z trzech ramion, te zbudowane z fragmentów lekkich i ciężkich, to rejony, które łączą się z rozpoznawanymi fragmentami obcych ciał (czyli antygenami). Także w tym przypadku dochodzi do dopasowania przestrzennego między antygenem i przeciwciałem, analogicznie jak między kluczem i zamkiem.

Jeśli porównacie różne przeciwciała, to okaże się, że są zbudowane w taki sposób, że każdy łańcuch zawiera regiony stały, który jest zbudowany tak samo w każdym przeciwciele i region zmienny. Ten, zgodnie z nazwą, jest inny u różnych przeciwciał.

 
 

Rekombinacja

Limfocyt widziany w mikroskopie elektronowym

Limfocyt widziany w mikroskopie elektronowym

W jaki sposób wytwarzane są przeciwciała z różnymi regionami zmiennymi? Przeciwciała produkowane są przez specjalne komórki układu odpornościowego – limfocyty. Każdy limfocyt produkuje tylko jeden rodzaj przeciwciała, z niepowtarzalną strukturą łańcuchów zmiennych.

Limfocyty rozwijają się z komórek krwiotwórczych. Komórki te zawierają geny będące pierwotnymi jednostkami budulcowymi, z których powstają ostateczne, specyficzne wersje genów wykorzystywanych przez limfocyty. Jeśli zerknęlibyście na fragment chromosomu w komórce krwiotwórczej, który zawiera sekwencje genetyczne wykorzystywane w tworzeniu przeciwciał, zobaczylibyście kilka różnych pierwotnych jednostek budulcowych:

 
 

Gdybyście jednak zerknęli na ten sam rejon chromosomu w dojrzałym limfocycie, obraz przedstawiałby się inaczej. Zamiast kilku różnych genetycznych prefabrykatów, zobaczylibyście gotowy gen przeciwciała (zaznaczam, że ten schemat to spore uproszczenie tego co się faktycznie dzieje):

 
 

W trakcie rozwoju układu odpornościowego komórki krwiotwórcze przechodzą szereg podziałów komórkowych, w wyniku których powstają miliony komórek, z których rozwiną się limfocyty. Gdy komórki te dojrzewają, uruchamiają niezwykły mechanizm. Tną fragment chromosomu, który zawiera różne segmenty V i J (w przypadku genów łańcucha lekkiego przeciwciała, w przypadku łańcucha ciężkiego dochodzą jeszcze segmenty D), po czym rearanżują go, losowo mieszając i scalając ze sobą różne fragmenty.

Proces ten jest losowy i w każdej komórce prowadzi do powstania trochę innej wersji ostatecznej sekwencji regionu zmiennego. Inna sekwencja daje początek białku o innym kształcie. A ponieważ rozpoznanie antygenów odbywa się na zasadzie dopasowania przestrzennego, każdy nowy gen to przeciwciało rozpoznające inne potencjalnie zagrożenie.

Nasz układ odpornościowy nie wie jakie patogeny go zaatakują. Dlatego przygotowuje dziesiątki milionów różnych receptorów, które będą potem trwały w gotowości – na wszelki wypadek.

Ewolucja

Napisałem wcześniej, że nasze układy odpornościowe wbudowały we własny rozwój schemat będący wariacją na temat ewolucji darwinowskiej. Dotąd opisałem jeden element tej ewolucji – losową zmienność, która powstaje, gdy w trakcie dojrzewania limfocytów składane są losowe kombinacje genetyczne dające ostateczne wersje genów kodujących  przeciwciała.

Ale ewolucja to nie tylko losowa zmienność (to umyka wielu kreacjonistom). To także zupełnie nielosowy dobór. Coś takiego ma też miejsce w przypadku rozwoju układu odpornościowego.

grasica.gif

Gdy limfocyty dojrzewają, są poddawane swego rodzaju szkoleniu. Zachodzi ono w szpiku kostnym i w grasicy (co zależy od typu limfocytu). Specjalny rodzaj znajdujących się tam komórek pokazuje dojrzewającym limfocytom różne cząsteczki budujące nasze własne ciała. Limfocyty, które produkują przeciwciała łączące się z tymi cząsteczkami, a więc rozpoznające je jako antygeny, są zabijane na miejscu.

To konieczne. Jeśli szkolenie w grasicy nie uda się i przeżyją limfocyty wytwarzające przeciwciała rozpoznające części naszego własnego ciała, grozi to poważną chorobą. Przeciwciała to sygnalizatory. Jeśli będą rozpoznawać nasze własne komórki, a więc przyłączać się do nich, zainicjuje to reakcję odpornościową wymierzoną w nasze własne tkanki, co ma niszczące skutki.

Jeszcze jedna rzecz

Jest jeszcze jedna rzecz, o której chciałbym wspomnieć. Załóżmy, że atakuje nas jakaś bakteria. Zazwyczaj wykryta zostaje przez receptory na powierzchniach komórek, te które rozpoznają uniwersalne wzorce, takie jak lipopolisacharyd. Wrodzona reakcja odpornościowa jest wtedy tak szybka, że atakujący patogen nie jest w stanie wywołać nawet zauważalnych objawów. W każdej sekundzie do naszych ciał wnikają tysiące potencjalnie niebezpiecznych organizmów, ale nie robi na nas to większego wrażenia.

Od czasu do czasu trafiamy jednak na bardziej wyrafinowane zagrożenie, czyli patogen zdolny uniknąć mechanizmów wrodzonej odporności. Jeśli tak się stanie, zacznie on się namnażać. Po pewnym czasie nasze ciało jest ofiarą wielkoskalowej inwazji.

Gdy obcych organizmów namnoży się dużo, wzrasta szansa, że w końcu któryś z nich trafi na limfocyt produkujący przeciwciała potrafiące się do przyczepić do tego patogenu. Takie połączenie stanowi dla limfocytu sygnał do działania. Wiedząc, że w organizmie pojawiło się coś, co łączy się z produkowanymi przezeń przeciwciałami, limfocyt zaczyna się gwałtownie dzielić. W trakcie tych podziałów robi coś jeszcze.

Zaczyna wprowadzać losowe, punktowe mutacje do genów kodujących owe specyficzne przeciwciało, które wykryło zagrożenie. Kolejne pokolenia powstających limfocytów produkują już trochę inne warianty owego przeciwciała.

Po co? Niektóre z tak losowo zmienionych przeciwciał wiążą się z patogenem słabiej, ale inne wiążą się jeszcze mocniej, niż oryginalne. Chodzi o to, że mutacje punktowe prowadzą do nieznacznych zmian w kształcie powstających przeciwciał. Następnie te limfocyty, które faktycznie będą produkować lepiej dopasowane przeciwciała, będą się mnożyć się jeszcze bardziej (bo wiązanie z patogenami pobudza je do podziałów).

W ten sposób, na bieżąco, nasz układ odpornościowy dość szybko buduje system niezwykle dokładnego wykrywania patogenu, który przeprowadza w danym momencie atak.

Limfocyty uwalniają potem przeciwciała do krwi i tkanek, te zaś oblepiają komórki atakującej bakterii gdzie tylko je znajdą. To z kolei aktywuje inne komórki i mechanizmy odpornościowe. Wkrótce prowadzi do to zatrzymania infekcji.

Co więcej, od tej pory w całym ciele ukryte są dodatkowe kopie limfocytów, które produkują przeciwciała szczególnie skuteczne w wykrywaniu patogenu, który nas zaatakował. Kolejna inwazja zostanie powstrzymana na znacznie wcześniejszym etapie, czasami tak szybko, że ponowne ataki tego samego patogenu nie dają już nawet zauważalnych objawów.

Już zupełnie na marginesie: właśnie po to się szczepimy, stymulując się osłabionymi bakteriami lub wirusami, żeby wprowadzić nasz układ odpornościowy w taki stan gotowości, że gdy zaatakują nas w pełni zjadliwe wersje, natychmiast napotykały baterie dopasowanych do nich przeciwciał.

Wszystko jest nieskończenie bardziej złożone

Każdy, kto ma jakieś pojęcie o immunologii łatwo znajdzie fragmenty w tej notce, w których szedłem na skróty i pozwalałem sobie na znaczne uproszczenia. Ale nie da się o tym pisać bez uciekania do takowych, szczególnie, jeśli chce się napisać coś w miarę zrozumiałego i ciekawego dla laików. Czy mi się udało, nie wiem. Mam jednak nadzieję, że tak.

 

 

Jeśli chcesz mi wysłać komentarz, możesz to zrobić tutaj. Możesz też się do mnie odezwać na Twitterze lub polubić/skomentować coś na fanpage'u bloga na Facebooku.

Czy syndrom poaborcyjny istnieje?

Czy syndrom poaborcyjny istnieje?

25 lat poza ciemnią, 25 lat w kosmosie

25 lat poza ciemnią, 25 lat w kosmosie